合子基因组激活(zygotic genome activation, ZGA；又称为胚胎基因组激活)是生命伊始的第一个转录事件。受精之初，合子处于转录沉默状态，发育受到母源因子调控。随着合子基因的激活与表达，胚胎发育程序启动，发育由母源控制逐步过渡到合子基因组控制。ZGA是一个逐步发生的过程，通常分为两个阶段，即初级ZGA（minor ZGA）和主要ZGA（major ZGA）。minor ZGA和major ZGA的精准调控对于早期胚胎发育至关重要，依赖于一个功能完整、紧密协作的调控网络。尽管过去十年对ZGA的研究取得了一定进展，但ZGA发生的调控机制以及其对胚胎发育潜能的调控作用仍有待深入研究。   4月8日，浙江大学动物科学学院张坤研究员课题组在Cell Reports上发表文章DUX-mediated configuration of p300/CBP drives minor zygotic genome activation independent of its catalytic activity，阐明了转录共激活因子p300/CBP与转录因子DUX相互依赖、共同协作启动minor ZGA发生的机制，为哺乳动物合子基因组激活提供了新见解。   在此研究中，作者通过绘制小鼠ZGA阶段p300在基因组动态变化的图谱，发现p300早在1细胞晚期就募集Pol II富集在含高CG启动子的major ZGA基因和发育基因区域，但并不开始大规模转录。在随后的早期2细胞时期，p300从发育基因区域脱落，转移至含低CG启动子的major ZGA基因区域，预配置其转录活性。并且，从早期2细胞到晚期2细胞阶段，p300逐渐在增强子区域富集，使增强子活性及其调控网  络逐步建立，为晚期2细胞major ZGA的发生提供条件。   当使用A485抑制p300/CBP的乙酰化酶活性时，会使p300和Pol II的预配置失败，使其停留在发育基因区域，导致minor ZGA失败，胚胎发育停滞在早期2细胞阶段。其中，p300/CBP催化的组蛋白乙酰化是促进ZGA基因转录延伸的关键。此外，我们发现Dux是在minor ZGA阶段被激活的关键转录因子，并且其激活依赖于p300/CBP的乙酰酶活性。补充外源Dux可拯救因p300/CBP乙酰化功能缺失而导致的ZGA失败及胚胎发育停滞。进一步研究发现，Dux能够在A485抑制的情况下招募p300和Pol II，激活minor ZGA基因的表达。这一结果说明了p300/CBP的非催化功能在调控ZGA中的重要作用。   b5215836-ac8d-4bf2-a73f-b04675f1ffd2.jpg   图1. p300/CBP与DUX协作促进minor ZGA的发生综上，张坤课题组通过结合抑制剂手段以及一系列微量表观组学技术，揭示了转录共激活因子p300/CBP与转录因子协同调控minor ZGA发生的机制及先驱转录因子DUX的重要功能。   浙江大学动物科学学院张坤研究员为本文通讯作者，博士生肖列英（已毕业）和硕士生金豪为本文共同第一作者。该研究获得了国家重点研发计划和国家自然科学基金(32161143032, 32072731, 32472902)的资助。   文章链接：   https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725003158